高血压吃丹参对男性性功能影响
高血压是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征[1]。2010年全球约有13.9亿高血压患者[2]。每年约有1040万人死于高血压，血压升高仍是致死的主要原因[3]。我国高血压患病率总体呈上升趋势，2012—2015年中国高血压调查结果[4]显示，我国成人高血压患病粗率为27.9%，但高血压知晓率、治疗率和控制率仅为51.6%、45.8%和16.8%，可见高血压防治状况仍不理想。
目前原发性高血压的治疗以化学降压药为主，但化学降压药存在作用靶点、机制有限等问题[5-6]。尽管化学降压药效果显著，仍有部分患者血压控制不理想[7]。因此，积极寻求化学降压药的补充疗法、替代疗法对于丰富高血压的药物治疗手段，提高防治效果具有重要意义。
中医药治疗高血压具有多组分、多靶点、多通路等优势，疗效确切[8]。研究发现血瘀是高血压病的重要病机，可见于多种证候之中[9]，甚至贯穿病程始终[10]。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有良好的活血化瘀功效，临床主要用于冠心病心绞痛，近年来有较多文献报道将复方丹参滴丸用于原发性高血压治疗，但这些研究结果不完全一致，复方丹参滴丸治疗原发性高血压的疗效及安全性仍存疑。因此，本研究采用循证医学方法系统评价复方丹参滴丸治疗原发性高血压的疗效及安全性，严格按照PRISMA清单[11]进行，以期为临床实践提供依据。
1 方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究对象：符合原发性高血压相关诊断标准。即在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压（systolicblood pressure，SBP）≥140 mm Hg和（或）舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg（1 mm Hg＝133 Pa），或既往有高血压病史，正在使用降压药物者，同时需排除继发性高血压。
②干预措施：复方丹参滴丸vs安慰剂，复方丹参滴丸vs化学降压药，复方丹参滴丸联合化学降压药vs化学降压药/化学降压药联合安慰剂，如有基础干预措施要求试验组与对照组基础干预措施相同。
③结局指标：主要结局指标为SBP和DBP，次要结局指标包括降压有效率、左心室后壁厚度（leftventricular posterior wall，LVPW）、室间隔厚度（interventricularseptal，IVS）、左心室舒张末内径（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDD）、心脑血管事件发生率、血瘀证候、不良反应。其中，降压疗效依据治疗前后血压值变化而得，评定标准为显效：DBP下降≥10mm Hg并降至正常，或DBP下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降＜10 mm Hg并降至正常，或DBP下降10～19 mm Hg，或SBP下降≥30 mm Hg；无效：未达到以上标准者。同时纳入参考其他标准而符合实际疗效的研究。降压有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数。
④研究类型：随机对照试验（randomizedcontrolled trial，RCT）。
⑤服药2周及以上。
1.1.2 排除标准 ①合并脑卒中、肾功能衰竭、糖尿病或其他严重心肝肾疾病；②重复发表的文献；③无法获取完整资料的文献。
1.2 文献检索策略
1.2.1 电子检索 检索CNKI、VIP、Wanfang、CBM、ChiCTR、PubMed、EmBase、Cochrane Library、Web of Science和Clinical Trials数据库中复方丹参滴丸治疗原发性高血压的中英文文献，时间为建库至2021年7月31日。中文检索词包括复方丹参滴丸、原发性高血压、高血压病、高血压、随机，英文检索词包括fufangdanshen、fufang danshen、fu fang dan shen、fufang-danshen、fu-fang-dan-shen、compound danshen、compound salvia、complex danshen、complex salvia、composite danshen、composite salvia、essential hypertension、hypertension等。中文检索策略见表1，英文检索策略见表2。
1.2.2 其他检索 追溯检索纳入文献的参考文献以减少遗漏。
1.3 文献筛选
由2名研究者独立筛选文献，意见不同时讨论后达成一致，若仍存在分歧咨询经验更丰富的第3方。首先阅读文献标题和摘要以排除明显不合格文献，其次对初筛后保留文献进行全文阅读以确定是否纳入，对于文中提供信息不全或存疑者与作者取得联系，获取相关资料后决定是否纳入。
1.4 数据提取
根据预先制定的数据提取表，由2名研究者独立提取数据，最后交叉核对，存在分歧时讨论决定或咨询第3方。数据提取的内容包括①研究基本信息：研究题目、第一作者、研究时间；②研究设计及风险偏倚评估所需信息；③研究对象特征：性别、年龄、疾病情况、种族、基线可比等；④分组情况：试验组和对照组的样本量、干预措施、疗程等；⑤结局指标。
1.5 偏倚风险评估
由2名研究者独立评价，最后交叉核对。采用Cochrane偏倚风险评估工具，评价内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者采用盲法；④对研究结果测量者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源[12]。对纳入的每一个RCT均从以上7个方面作出“低风险”“高风险”“不清楚”的判断。
1.6 资料分析
利用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量资料用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，连续性变量资料采用均数差（mean difference，MD），均计算95%可信区间（confidenceinterval，CI）。异质性检验采用Q检验，检验水准α＝0.1，在此基础上结合I2值定量估计异质性大小。若P≥0.1且I2≤50%表示研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析，检验水准α＝0.05；若P＜0.1且50%＜I2≤75%，采用随机效应模型；若P＜0.1且I2＞75%，进行敏感性分析、亚组分析或描述性分析，探讨异质性来源，若不宜进行Meta分析则只进行定性分析。通过绘制漏斗图进行发表偏倚评估。
2 结果
2.1 文献筛选结果
共检索到396篇文献，中文文献366篇，英文文献30篇，其中CNKI 130篇、VIP 1篇、Wanfang 135篇、CBM 100篇、ChiCTR 0篇、PubMed 2篇、EmBase 3篇、Web of Science 5篇、Cochrane Library 20篇、Clinical Trials 0篇。经过筛选最终纳入22篇文献[13-34]，全部为中文文献，共包含2759例研究对象。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的特征
纳入研究的特征见表3。
2.3 纳入研究的偏倚风险评估结果
纳入研究的偏倚风险评估见表4，纳入研究的总体偏倚风险评估结果见图2，单个研究的偏倚风险评估结果见图3。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 复方丹参滴丸vs安慰剂
（1）SBP与DBP：纳入1项研究[26]，包含39例研究对象。结果显示复方丹参滴丸与安慰剂相比可显著降低SBP [MD＝−14.00，95% CI(−20.90，−7.10)，P＜0.000 1] 和DBP [MD＝−7.00，95% CI (−11.86, −2.14)，P＝0.005＜0.05]。
（2）不良反应：纳入1项研究[26]，包含39例研究对象，该研究报告2组肝肾功能治疗前后无统计学意义，胃肠道等不良反应发生率2组比较也无统计学意义。
2.4.2 复方丹参滴丸vs化学降压药
（1）SBP与DBP：纳入2项研究[25,27]，包含168例研究对象。经异质性检验，以SBP（Chi2＝6.74，P＝0.009＜0.1，I2＝85%）（图4）和DBP（Chi2＝16.21，P＜0.000 1，I2＝94%）（图5）为结局指标的研究间异质性较大。由于仅纳入2项研究，无法通过敏感性分析、亚组分析探索异质性来源，放弃Meta分析仅做定性分析。
陆新[27]纳入1、2级原发性高血压瘀血证患者，试验组40例服用复方丹参滴丸（10粒，tid），对照组40例服用卡托普利片（25 mg，tid），4周后2组SBP、DBP无显著差异；马峻峰[25]纳入高血压合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，试验组44例服用复方丹参滴丸（10粒，tid），对照组44例服用硝苯地平缓释片（初始剂量20 mg，qd），1年后结果显示试验组比对照组能更显著地降低SBP和DBP。回顾文献发现，两研究间较大的异质性可能与研究对象疾病特征、对照组干预措施、用药疗程等存在差异有关，复方丹参滴丸与化学降压药在血压值方面的比较尚不明确。
（2）心脑血管事件发生率：纳入1项研究[25]，该研究观察了复方丹参滴丸（试验组）与硝苯地平缓释片（对照组）对高血压合并冠心病患者心脑血管事件发生的影响，结果试验组心脑血管事件发生率明显低于对照组（P＜0.05）。其中试验组44例患者发生3例心脑血管事件，包括心肌梗死2例，缺血性脑卒中1例；对照组44例患者发生8例心脑血管事件，包括心肌梗死3例，缺血性脑卒中3例，心力衰竭2例。
（3）血瘀证候：纳入1项研究[27]，包含80例研究对象。该研究观察了复方丹参滴丸（试验组）与卡托普利片（对照组）对原发性高血压患者血瘀证候的影响，结果试验组治疗后面色黧黑、唇暗、肌肤甲错、爪甲紫暗、舌有瘀斑、脉涩等血瘀证候有明显改善，而对照组变化不明显。
（4）不良反应：纳入1项研究[27]，包含80例研究对象。该研究报告在血尿常规、肝肾功能、心电图等指标方面2组治疗前后均无显著差异。
2.4.3 复方丹参滴丸联合化学降压药vs化学降压药
（1）降压有效率：纳入10项研究[15,17-19,22,24,28,32-34]，包含1582例研究对象。经异质性检验，研究间异质性较小（Chi2＝11.04，P＝0.27＞0.1，I2＝18%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，复方丹参滴丸联合化学降压药降压有效率明显优于化学降压药 [RR＝1.17，95% CI(1.12，1.22)，P＜0.000 01]（图6）。
（2）SBP与DBP：纳入19项研究[13-24,28-34]，包含2552例研究对象。经异质性检验，以SBP（Chi2＝313.04，P＜0.000 01，I2＝94%）和DBP（Chi2＝279.93，P＜0.000 01，I2＝94%）为结局指标的研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，复方丹参滴丸联合化学降压药与化学降压药相比能显著降低SBP[MD＝−9.46，95% CI(−12.16，−6.75)，P＜0.000 01] 和DBP [MD＝−5.85，95% CI(−7.58，−4.12)，P＜0.000 01]。
按化学降压药分为血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptorblockers，ARB）、钙通道阻滞剂（calciumchannel blockers，CCB）、常规降压药（包含2类及以上化学降压药联用）进行亚组分析，各亚组Meta分析结果与总体结果一致，在ACEI/ARB、CCB或常规降压药基础上联用复方丹参滴丸均能显著降低SBP和DBP（图7、8）。
由于ACEI/ARB亚组和CCB亚组异质性仍较大，需要进一步寻找异质性来源。在亚组基础上采用逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析，分别针对ACEI/ARB、CCB亚组的敏感性分析显示，在剔除任一研究后异质性无明显下降。对比发现各项研究在研究对象年龄方面存在差异，以年龄均数为依据在亚组基础上继续分为≤60岁和＞60岁2个组，结果各组异质性仍较高。考虑还存在其他异质性来源，高血压严重程度、血压测量时间等因素原始研究中未充分报告，可能造成了研究间潜在的异质性。
（3）LVPW：5项研究[13,19,21,30-31]报告了LVPW，异质性检验显示研究间异质性较大（Chi2＝35.93，P＜0.000 01，I2＝89%）。经敏感性分析，剔除尤翠兰研究[13]后异质性下降（Chi2＝6.62，P＝0.08，I2＝55%）且合并结果发生明显改变，对比各项研究发现，尤翠兰研究与其他研究的主要差异在于样本量较小，怀疑此为造成异质性的主要原因。最终纳入4项研究，包含506例研究对象，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，复方丹参滴丸联合化学降压药在LVPW方面优于对照组，但结果无统计学差异 [MD＝−0.20，95% CI (−0.47，0.07)，P＝0.15＞0.05]（图9）。按年龄均数分为≤60岁和＞60岁2个亚组后发现各亚组结果与总体结果一致。＞60岁亚组异质性降为0，提示研究对象年龄可能为异质性来源；≤60岁亚组的2项研究所用化学药不同，可能是造成异质性的原因。
（4）IVS：纳入5项研究[13,19,21,30-31]，包含574例研究对象。经异质性检验（Chi2＝15.21，P＝0.004＜0.1，I2＝74%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，复方丹参滴丸联合化学降压药在IVS方面明显优于对照组 [MD＝−0.42，95% CI (−0.73，−0.11)，P＝0.008＜0.05]（图10）。
（5）LVEDD：纳入5项研究[13,19,21,30-31]，包含574例研究对象。经异质性检验，研究间异质性小（Chi2＝1.33，P＝0.86＞0.1，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，复方丹参滴丸联合化学降压药在LVEDD方面明显优于对照组 [MD＝−1.49，95% CI (−2.11，−0.86)，P＜0.000 01]（图11）。
（6）心脑血管事件发生率：纳入3项研究[17,22,24]，包含681例研究对象。经异质性检验，研究间异质性较小（Chi2＝2.84，P＝0.24＞0.1，I2＝30%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，复方丹参滴丸联合化学降压药在心脑血管事件发生率方面显著低于化学降压药 [RR＝0.12，95% CI (0.05，0.29)，P＜0.000 01]（图12）。其中试验组发生5例心脑血管事件，包括缺血性脑卒中2例，心肌梗死3例；对照组发生43例心脑血管事件，包括缺血性脑卒中31例，出血性脑卒中1例，心肌梗死9例，心力衰竭2例。
（7）不良反应：共9项研究[14-15,19-22,28-29,32]观察了不良反应，包含829例研究对象。其中3项研究[14,22,28]未出现明显不良反应；1项研究[29]未报告不良反应例数，仅提及2组不良反应发生率无显著差异；另5项研究[15,19-21,32]共报告37例不良反应，经异质性检验，研究间异质性较小（Chi2＝1.68，P＝0.79＞0.1，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示复方丹参滴丸联合化学降压药与化学降压药的不良反应发生率无统计学差异 [RR＝0.61，95% CI (0.33，1.15)，P＝0.13＞0.05]（图13）。
2.5 发表偏倚评估
对纳入≥10项研究的结局指标Meta分析进行发表偏倚评估，漏斗图（图14～16）显示各研究点左右分布不完全对称，可能存在发表偏倚。
3 讨论
本研究结果表明，复方丹参滴丸联合化学降压药在SBP、DBP、降压有效率、IVS、LVEDD和心脑血管事件发生率方面均优于化学降压药，在LVPW和不良反应发生率方面2组无显著差异。此外，本研究还系统评价了复方丹参滴丸vs安慰剂对于原发性高血压患者的疗效和安全性，但各指标仅纳入1～2项研究，且样本量小、方法学质量不高，因此对复方丹参滴丸vs安慰剂的各项结果需持态度，以现有证据尚不能得出较明确的结论，未来需要更多大样本、多中心、高质量研究予以探究。
陈哲等[35]系统评价了复方丹参滴丸联合常规降压治疗高血压病左心室肥厚的疗效及安全性，其Meta分析结果提示，复方丹参滴丸联合常规降压治疗在改善IVS、SBP、DBP、LVEDD方面明显优于常规降压治疗，这与本研究结果一致。陈哲等研究[35]虽然提示复方丹参滴丸联合常规降压在LVPW方面同样优于常规降压治疗，但其LVPW的亚组分析显示复方丹参滴丸联合ACEI和复方丹参滴丸联合ARB治疗均与对照组无显著差异，而本研究在LVPW方面合并的4篇文献全部使用ACEI或ARB，因此也与陈哲等的研究结果一致。
此外，本研究与陈哲等研究[35]相比：①扩大了研究对象范围，陈哲等研究[35]仅纳入原发性高血压合并左室肥厚患者，本研究则扩大到整个原发性高血压患者群体。②增加了汇总文献数量，由陈哲等[35]的10项RCT，979例研究对象增加至22项RCT，2759例研究对象。在复方丹参滴丸联合化学降压药对于SBP和DBP的疗效方面由合并7项研究增加至19项研究，使结果更加可靠。在安全性方面，陈哲等研究由于仅纳入1篇文献未得出明确结论，本研究综合了9篇文献后发现复方丹参滴丸联合化学降压药在不良反应方面与化学降压药无显著差异。③本研究增加了降压有效率和心脑血管事件发生率等结局指标，对于疗效的评价更为全面。此外本研究还系统评价了复方丹参滴丸单用治疗原发性高血压的证据。
高血压患者多需终生服药，但化学降压药作用机制、靶点有限，长期服用可能出现耐受、效率下降、疗效不佳等情况[5-6]。另外部分患者在联用多种降压药后血压仍得不到有效控制，临床治疗颇为棘手。中医药治疗高血压具有多组分、多靶点、多通路等优势[8]，平稳降压的同时能防治靶器官损害和并发症的发生[36]。中西药联用可优势互补，协同降压[37]，缩短降压疗程，防治和延缓靶器官损害[7]。
原发性高血压属于中医学“头痛”“眩晕”等范畴，其病因病机复杂，但总以阴虚为本，阳亢为标，瘀血贯穿始终[10]。有研究发现高血压病患者中存在瘀血因素者占76.7%[38]。李辉等[9]调查分析发现，血瘀是高血压病的重要病机，在多种证候中均可见，也是高血压并发症发生的重要原因。由此可见，在辨病辨证的基础上合理运用活血化瘀法对控制血压、防治并发症具有重要作用。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有良好的活血化瘀功效。
已有研究证明，复方丹参滴丸能消除气滞血瘀，改善微循环，降低血黏度和外周血管阻力，降压同时能改善高血脂等危险因素，防治左心室肥厚、冠心病等高血压并发症[39]。其有效成分主要是酚酸类、皂苷类和冰片[40]，现代药理研究亦证实，复方丹参滴丸具有钙离子通道阻滞、保护血管内皮组织、抑制内皮增生、调节脂质代谢、抗氧化等作用[41]。
1项中成药治疗高血压的专家共识[42]建议，中成药可单独应用于1级高血压，与化学药联合应用于2级、3级高血压。笔者同时认为，中成药应在中医药理论的指导下进行辨证用药，复方丹参滴丸作为活血化瘀类中成药，用于血瘀型高血压可能会更好地发挥作用。本次纳入的研究普遍缺少辨证论治过程和对中医证候的评估，期待未来研究探索辨证使用复方丹参滴丸的疗效。
本系统评价的局限性：①仅检索了中英文文献，纳入研究部分未说明随机方法，均未报道随机方案隐藏及盲法，可能存在偏倚风险；②复方丹参滴丸与安慰剂、化学降压药的比较纳入研究数量少，样本量小，真实疗效尚不能明确；③仅3项研究[13,18,34]报告了血压的测量时间，其中2项研究[13,34]在8: 00～10: 00，1项研究[18]在7: 00和15: 00，其余文献均无报告，另外大部分文献均无血压测量方法的描述，这些潜在的异质性影响了证据质量；④纳入研究最长疗程为24个月，且仅有4项研究报告了1～2年内的心脑血管事件发生情况，缺乏对远期终点指标的观察，因此复方丹参滴丸治疗原发性高血压的远期疗效尚不明确；⑤漏斗图不完全对称，可能存在发表偏倚，夸大了复方丹参滴丸的疗效。
综上所述，目前证据表明复方丹参滴丸辅助治疗原发性高血压疗效确切且安全性较好，单独使用的疗效及安全性尚不能得出明确结论。由于纳入研究质量较低，未来需要开展多中心、大样本、长周期随机对照试验，严格试验设计，合理运用随机方法、分配隐藏、盲法等减少偏倚风险，规范、完整报告结果，从单用、联用、不同对照等多维度探讨复方丹参滴丸治疗原发性高血压的疗效及安全性，从而提供更多高质量证据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：刘永成，田 颖，郭 栋，陈文强，樊茂霞，赵吉森．复方丹参滴丸治疗原发性高血压的系统评价和Meta分析 [J]. 中草药, 2022, 53(10): 3111-3124 .
