加州大学河滨分校精神病学家杰拉德•马奎尔自儿时以来就一直患有口吃，但你在和他说话时，根本猜不到这一点。过去25年来，他一直在用一些尚未正式获批的精神病抑制药物治疗自己的口吃。只有仔细留神，你才有可能注意到他在说一些多音节单词时会偶有停顿。
马奎尔的“同病中人”不在少数，全球超过7000万人患有口吃，光是在美国就有300万左右。也就是说，他们很难控制话音的起始和时长，导致说话总是断断续续、反反复复。其中约5%是儿童，很多人长大成人后，口吃的状况就会逐渐改善；还有1%的成人，包括美国总统候选人拜登、演员詹姆斯•厄尔•琼斯和艾米丽•勃朗特等等。虽然这些人、以及包括马奎尔在内的许多人都取得了事业上的成功，但口吃会增加患者的焦虑感、还会招致他人的嘲讽和歧视。
演员艾米丽•勃朗特曾公开谈论过自己对抗口吃的经历、以及这对她演艺事业的帮助。
几十年来，马奎尔一直在治疗口吃患者，以及研究口吃的治疗方法。每天都会有人给他写邮件，希望能尝试各种药物、加入他的试验、甚至在死后将大脑捐献给他的大学。他最近刚刚开始用一种名叫依考匹泮（ecopipam）的新药开展临床试验。在2019年的一项小规模先导研究中，这种药物可以使患者说话变得通顺、成功改善了患者的生活质量。
与此同时，还有其他研究人员试图弄清造成口吃的根源，或许也能推动新疗法的问世。过去曾有许多治疗师错误地将口吃归咎于许多原因，如舌头和喉头存在缺陷、焦虑症、创伤、甚至父母养育不当等等。并且至今仍有人信以为真。但据密歇根州立大学言语病理学家J•斯科特•亚路斯指出，早已有科学家怀疑，口吃也许是由某些潜藏的神经问题造成的。支持这一理论的数据首次出现于1991年。当时有研究人员报道称，口吃患者大脑中的血液流动有些异常。而在此后的20年间，越来越多的研究揭示，口吃的确与大脑有关。
“目前，我们对口吃的了解正在迅速增加，就像一场‘知识大爆炸’。”亚路斯表示。
不过仍有许多问题尚未弄清。神经科学家已经观察到，口吃患者的脑部与常人相比存在一些细微的差别，但还无法确定这些差别是否就是导致口吃的原因。遗传学家也发现，特定基因的变异会增加个人患口吃的几率，但基因本身也是谜团重重，直到近年来，基因与大脑解剖结构之间的关系才变得清楚起来。
与此同时，马奎尔正在研究基于多巴胺的口吃疗法。多巴胺是大脑中的一种化学信使物质，有助于调节情绪、以及与说话相关的精细肌肉运动。尽管科学家已经根据各自的发现、开始展开早期试验了，但他们也才刚刚开始将这些分散的线索串联在一起而已。
变慢的回路
如果只看一张口吃患者的标准大脑扫描图像，放射科医生并不会发现任何异常。只有当专家借助专门的技术、仔细观察大脑的深处结构和说话时的脑部活动时，才会发现口吃患者与普通人之间的隐约差别。
据密歇根大学言语病理学家和神经学家Soo-Eun Chang指出，问题并不仅局限于大脑中的某一部分，而是与各部分之间的连接有关。例如，在口吃患者的大脑左半球中，与听觉和说话运动相关的两部分脑区之间的连接似乎要稍弱一些。Chang还观察到，口吃患者联结大脑左右半球的神经纤维束“胼胝体”也存在一些结构性差别。
胼胝体具有促进大脑两个半球之间交流的作用。
这些发现说明，口吃也许与不同脑区之间的交流滞后有关。Chang指出，说话尤其容易受此影响，因为不同脑区之间的协作必须在瞬间完成。
Chang还想弄清，为何有80%的口吃儿童长大后就逐渐恢复了正常，而其他的20%则在成人后依然如此。口吃通常出现在儿童刚开始学习连词成句时，即两岁左右。Chang研究的儿童最大只有四岁，他想尽可能从小开始研究，从他们的大脑扫描中寻找变化规律。
让这么小的孩子静静待在巨大的、嗡嗡作响的脑成像机器里可不是件容易的事。研究团队不得不做了一番装饰，把机器里吓人的部分都藏了起来。“待在里面就像一次海底探险一样。”Chang指出。
Chang的团队发现，在那些长大后不再口吃的儿童的大脑中，与听力和说话运动相关的脑区之间的联系随着年龄的增长而逐渐增强。但在口吃不见缓解的儿童大脑中，则没有发现这一现象。
在另一项研究中，Chang的团队将血液流动作为大脑活动的标示，考察了不同脑区是如何实现、或者无法实现同步运作的。他们发现，口吃和一处名叫“默认网络”的脑回路之间存在关联。该回路与反复思索过去或未来的活动、以及做白日梦有关。在口吃儿童的大脑中，“默认网络”似乎会强行插入到与集中注意力和形成运动相关的神经网络之间的对话中去，就像约会时突然插进来第三个人一样。Chang指出，这也会导致言语产生的速度变慢。
追根溯源，这些大脑发育或结构上的变化也许与基因有关。但这一点也要花很多时间才能弄明白。
家族遗传
2001年初，遗传学家丹尼斯•德雷尼亚收到了一封令他惊奇的邮件，其中写道：“我来自西非的喀麦隆。我的父亲有三个妻子，我一共有21个同父同母和同父异母的兄弟姐妹，几乎全都口吃。”德雷尼亚还记得邮件中这样问道：“你觉得这会不会和家族遗传有关呢？”
德雷尼亚当时在美国国立耳聋与其它交流障碍性疾病研究所工作，一直对口吃的遗传性很感兴趣。他的叔叔和哥哥都口吃，并且他的两个双胞胎儿子童年时也一度口吃。但他不太愿意只凭一封邮件就跨越整个大西洋、前往喀麦隆，也担心自己的临床技能不足以对这个家族的症状展开分析。他向当时的国立人类基因组研究所主任、现在的国立卫生研究院主任弗朗西斯•柯林斯（Francis Collins）提到了这封邮件，而柯林斯鼓励他去一探究竟，于是他订了一张前往非洲的机票。他还去了趟巴基斯坦，当地有近亲通婚的习惯，可以揭示与遗传病相关的基因变异。
但即使在这些家族内部，寻找相关基因也不是件容易的事。口吃的遗传可不像血型或雀斑这些特征那样简单。不过，德雷尼亚的团队最终还是发现了四种基因变异（在巴基斯坦发现了GNPTAB，GNPTG和NAGPA三种，在喀麦隆发现了AP4E1一种）。据他估计，多达五分之一的口吃都与这些基因变异有关。
英国国王乔治六世由于患有口吃，难以发表公共演讲，并在私下接受了治疗。
奇怪的是，德雷尼亚发现的这些基因与言语均无明显关联，而是全部与将细胞物质送至“回收部门”——溶酶体有关。德雷尼亚团队又花费了很大工夫，才将这些基因与大脑活动联系在一起。
他们先是对小鼠进行了基因编辑，使它们的GNPTAB基因也发生了像人类一样的变异，看看是否会影响小鼠的发声。小鼠其实很“健谈”，只不过它们的对话大多数都在超声波段，人耳听不见。将小鼠的叫声录下来后，该团队在其中也发现了类似人类口吃的规律。“它们发出的声音中也出现了类似口吃的间隔和停顿。”德雷尼亚指出。
不过，该团队一开始并未在小鼠大脑中发现任何明显缺陷，直到一名态度坚决的研究人员发现，它们大脑胼胝体中的星形胶质细胞数量较少。星形胶质细胞肩负着一些对神经活动至关重要的工作，如为神经供能、收集废物等等。德雷尼亚猜测，星形胶质细胞数量的减少也许会导致大脑两个半球之间的交流稍有减慢，而这种变化只会从言语上体现出来。
人们对德雷尼亚的研究反应不一。一方面，墨尔本大学言语病理学家安吉拉•摩根认为：“这项研究在该领域具有开创性意义。”但另一方面，马奎尔则一直怀疑，如此重要的基因为何仅仅会造成胼胝体缺陷、并且仅对言语造成影响。他还认为，将小鼠的吱吱声与人类言语作比较并不是件容易的事。“两者之间的差别有点大。”
科学家相信，后续还会发现更多与口吃相关的基因。德雷尼亚已经退休了，但摩根和同事们正在开展一项大规模研究，有超过1万名受试者，希望能在他们身上发现更多相关基因。
与多巴胺的联系
马奎尔则想从一个截然不同的角度解决口吃问题：弄清多巴胺的作用。多巴胺是大脑中的一种关键信号分子，可以根据在大脑中所处的位置、以及对应的神经受体调节神经活动。共有五种不同的多巴胺受体（名叫D1、D2……以此类推），可以接收多巴胺信号、并做出回应。
上世纪90年代，马奎尔和同事们首次利用正电子发射断层扫描成像技术、对口吃患者进行了大脑扫描。他们发现，这些患者大脑中的多巴胺活动过于活跃，似乎对Chang等人发现的、与口吃相关的部分脑区的活动造成了抑制。
此外，还有研究人员在2009年报告称，拥有某种特定版本D2受体基因的人似乎更容易发生口吃，而该基因可以间接强化多巴胺活动。
马奎尔不禁思索：阻断多巴胺是否能解决口吃问题呢？恰巧，许多治疗精神病的药物都有此功效。多年来，马奎尔用利培酮、奥氮平和鲁拉西酮等药物开展了多项成功的小型临床研究。据他介绍：“借助这些药物，口吃虽然未能彻底治愈，但也有一定疗效。”
图为科林•费斯扮演的乔治六世努力抑制口吃、发表二战爆发后第一次广播演讲的情景。
这些药物尚未得到美国食品与药品监督局批准、可以用于口吃治疗，还会引发体重增加、肌肉僵硬和运动障碍等副作用。这在一定程度上是由多巴胺受体D2受到药物影响造成的。马奎尔采用的新药依考匹泮则是对D1起作用，他希望这样可以减轻一些副作用，不过同时还要留意其它副作用的出现，比如体重减轻和抑郁等等。
在一项有10名成年志愿者参与的小型研究中，马奎尔、亚路斯和同事们发现，服用依考匹泮的受试者的口吃症状比起治疗前有所减少，部分受试者的生活质量得分（与无助感、以及对口吃的接纳度等感受有关）也有所提升。
科学家正在考虑的疗法不止依考匹泮一种。在密歇根大学，Chang希望通过在说话时对特定脑区加以刺激来提升言语流畅度。该团队在受试者头皮上安装了一些电极，可以温和地刺激一块与听觉相关的脑区，希望能借此强化该位置与管理言语运动的脑区之间的联系。（Chang指出，这会引发短暂的瘙痒感。）在研究人员刺激大脑的同时，受试者也会接受传统的言语治疗，希望能加强治疗效果。受新冠疫情影响，原计划的50名受试者中有24名不得不暂停参与研究。目前，研究人员正在对数据展开分析。
连点成线
多巴胺、细胞废物处理、神经连接……怎样才能把它们联系在一起呢？Chang指出，大脑中与口吃相关的一条回路包含两处脑区，分别与多巴胺的生成与使用有关，这或许能解释多巴胺对口吃的重要性。
她希望，神经成像技术可以将这些不同的思路统一在一起。首先，她和合作者们将大脑扫描中发现的问题脑区与各类基因在大脑中的活跃情况分布图进行了比对。结果发现，在正常人大脑中的言语与听力网络中，德雷尼亚发现的两个基因GNPTG和NAGPA表现得相当活跃。这说明这些基因在这些脑区具有重要意义，也支持了德雷尼亚提出的“基因缺陷可干扰言语能力”的假说。
除此之外，该团队还观察到，与能量处理相关的基因在言语和听觉脑区也表现得十分活跃。Chang指出，儿童的大脑活动会在学龄前时期发生大幅跃升，而口吃往往就开始于这个时期。也许这些与言语处理相关的脑区在此期间获得的能量不足，无法全力运转。考虑到这一点，Chang计划对口吃患儿体内与能量控制相关的基因展开分析，看看是否存在变异现象。“我们需要将许多线索联系在一起。”
与此同时，马奎尔也在研究一套理论，试图将自己的研究工作与德雷尼亚的遗传学研究结果统一起来。对于新药依考匹泮，他也抱有很大的信心。目前，他正在与同事共同开展一项新研究，将34名服用依考匹泮的受试者与34名服用安慰剂的受试者进行对照分析。如果这种疗法能够成为口吃标准治疗方案的一部分，他终身的梦想将就此圆满。（叶子）
