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转自《国际糖尿病》
编者按：2020年12月19日，在第八届血糖波动监测与管理论坛上，南京医科大学附属南京医院马建华教授就血糖波动与β细胞的关系以及如何进行相应治疗，结合近年来开展的基础和临床研究结果进行了全面分析。
血糖波动与β细胞功能密切相关
血糖波动，又称为血糖变异性（Glycemic Variability），是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态[1]。与糖尿病患者血糖波动相关因素众多，其中β细胞功能与血糖波动关系尤其受到关注（图1）。糖尿病患者自身β细胞功能减退甚至衰竭，导致体内胰岛素水平不足，血糖调节能力低下，导致血糖容易波动。并且，β细胞功能越差，血糖波动幅度越大[2]。此外，饮食和运动不规律、治疗依从性差、情绪应激、睡眠障碍、酗酒、感染、胰岛素不规范注射等多种因素也可增加血糖波动，而应对餐后血糖的药物作用不足也是导致血糖波动的原因之一。
图1. 与血糖波动相关的因素
随着血糖波动程度增大，β细胞功能逐步恶化。一项临床研究纳入60例复旦大学附属中山医院内分泌科住院的糖尿病患者，采用持续葡萄糖监测系统（CGMS）进行血糖监测，并同时行精氨酸刺激试验，分析空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、24 h平均血糖（MBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、精氨酸刺激试验C肽增值（△CP，即2 min、4 min、6 min CP均值与空腹CP的差值，用于判断β细胞分泌功能）的关系；并进行亚组分析，根据MAGE四分位值由小到大分组分为1~4组，分析MAGE与胰岛β细胞功能（△CP）的关系。结果提示，MAGE值越大，△CP值越小，β细胞功能损伤更大（图2）[3]。
图2. 血糖波动越大，β细胞功能越差
一项横断面观察性研究纳入接受胰岛素强化治疗控制不佳的1型糖尿病（T1DM，n=166）和2型糖尿病（T2DM，n=58）患者，研究不同的血糖变异参数及其在这两类患者之间的差异。结果显示，T1DM和T2DM患者血糖控制相似，但T1DM患者血糖波动显著更高，提示β细胞功能越差，血糖波动可能越大[4]。在T2DM患者中，MAGE与不同β细胞功能指标（包括HOMA2-β、基础β细胞功能、胰岛素生成指数、餐后β细胞功能等）均呈负相关[5]。而另一项国内研究纳入62例T2DM患者，通过7点指血糖计算MAGE、最大血糖波动幅度（LAGE）、血糖水平标准差（SDBG）和FPG变异系数（FPG-CV）等血糖波动指标，结果证实HOMA-β与这些血糖波动指标均呈负相关[6]。
血糖波动与β细胞功能障碍的机制探讨
胰岛β细胞功能障碍会导致血糖波动和高血糖，而血糖控制不佳又会导致氧化应激，进一步诱导胰岛β细胞凋亡和功能衰竭（图3），从而形成恶性循环。并且，与持续性高血糖相比，血糖波动更易产生氧化应激和内皮细胞功能障碍。
图3. 血糖波动导致β细胞功能衰竭的机制
一项临床研究纳入27例T2DM患者和22例健康受试者，给予5 mmol/L、10 mmol/L和15 mmol/L葡萄糖的高胰岛素-正葡萄糖钳夹24 h；在钳制后48 h测定内皮功能标志物——血流介导的舒张功能（FMD）、氧化应激的两个标志物——血浆3-硝基酪氨酸和24 h尿游离8-异前列腺素2α（8-iso PGF2α）排泄率。结果发现，第24 h，与10 mmol/L和15 mmol/L持续性高血糖组相比，血糖波动组内皮功能障碍显著增加（P<0.01）；与10 mmol/L持续性高血糖组相比，血糖波动组氧化应激-硝基酪氨酸显著增加（P<0.001）[7]。并且，与持续性高血糖相比，血糖波动更易诱导β细胞凋亡。
一项细胞实验研究将INS-1细胞分为对照组（11 mmol/L葡萄糖）、持续性高血糖组（SHG，25 mmol/L葡萄糖）、间歇性高血糖组(IHG，11 mmol/L和25 mmol/L葡萄糖，每12 h交替一次）处理，连续5天，观察INS-1细胞凋亡情况。结果发现，与对照组相比，SHG组和IHG组均显示TUNEL阳性细胞增多；IHG组中TUNEL染色细胞的百分比显著高于SHG组（P<0.05）[8]。因此，改善血糖波动是保护胰岛β细胞的重要措施之一。
以血糖波动为靶点改善β细胞功能的治疗策略
近年来，血糖波动逐渐成为血糖管理的焦点之一。2017年中华医学会内分泌学分会发布了《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》，旨在帮助临床医生更好地管控糖尿病，实现血糖精细化管理；2019年发布的《CGM国际专家共识》对CGM指标测定方法、技术要求、不同患者CGM临床控制目标形成建议；2020年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病指南明确指出，HbA1c难以反映血糖波动及低血糖信息，最好联合使用自我血糖监测（SMBG）或CGM和HbA1c来评估血糖控制情况，并新增葡萄糖目标范围内时间（TIR）用于评估血糖管理的推荐。TIR与微血管并发症的风险相关，是临床试验可接受的终点，可用于血糖控制的评估。此外，葡萄糖低于目标范围时间（TBR，<3.9 mmol/L和10.0 mmol/L）是对治疗方案再次评估的有用参数[9]。以血糖波动为靶点改善β细胞功能的治疗策略包括胰岛素强化治疗、非胰岛素降糖治疗、减重手术、胰岛移植和干细胞治疗等。新诊断T2DM患者应用早期胰岛素强化治疗显著改善血糖波动，并持续改善β细胞功能。一项临床试验应用CGMS对48例血糖调节正常的受试者和69例新诊断T2DM患者进行监测，23例HbA1c>8.5%的新诊断T2DM患者在每日多次注射治疗2~3周后进行第2次监测，应用MAGE、日间血糖平均绝对差（MODD）和餐前血糖值以上的增量面积（AUCpp）评估日内、日间和餐后的血糖变异性。结果显示，新诊断T2DM患者经2~3周胰岛素治疗后，日内MAGE和日间MODD均显著降低（P均<0.001）[10]。翁建平教授团队进行的一项多中心随机平行组试验纳入382例新诊断T2DM患者，随机分为胰岛素泵（CSII）组、每日多次胰岛素注射（MDI）组或口服降糖药（OHA）组，在治疗前、治疗后和随访1年时进行静脉葡萄糖耐量试验，并测定血糖、胰岛素和胰岛素原水平。结果发现，CSII组、MDI组、OHA组的1年缓解率分别为51.1%、44.9%、26.7%，使用胰岛素的两组β细胞功能显著优于口服药治疗组[11]。早期T2DM患者可采用胰岛素强化治疗改善β细胞功能，进而减少血糖波动[12]。在病程较长的T2DM患者中，应用短期胰岛素强化治疗同样可以改善β细胞功能[13]。并且，研究证实使用胰岛素泵比MDI血糖达标更快，改善β细胞功能更显著[14]。此外，本课题开展的一系列使用CGM进行的研究发现，DPP-4抑制剂、达格列净、艾塞那肽均能有效改善胰岛素治疗患者的血糖波动[15-18]。一项前瞻性、随机对照试验纳入39例接受二甲双胍治疗的T2DM患者，分为艾塞那肽治疗组和甘精胰岛素治疗组，疗程为16周，使用CGMS评估血糖变异性，并评估β细胞功能。结果显示，艾塞那肽能改善T2DM患者的血糖波动和餐后β细胞功能[19]。与饮食控制减重相比，减重手术也能显著改善血糖波动，降低氧化应激水平[20]。还有研究发现，T1DM患者胰岛移植后，血糖波动持续减缓，β细胞功能得到改善[21]。此外，动物实验发现人脐带间充质干细胞治疗能改善T2DM小鼠β细胞数量和功能[22]。但是，这些治疗方案的有效性及安全性尚待进一步研究。
小结
综上所述，血糖波动与β细胞功能相互影响，密切相关。与持续性高血糖相比，血糖波动加剧糖尿病患者氧化应激水平和内皮细胞功能障碍，诱导β细胞凋亡，进而促使β细胞衰竭。目前，多种治疗手段（胰岛素强化治疗、非胰岛素降糖药治疗等）均能显著减少血糖波动，改善β细胞功能。
